Filiberto Zattoni
Clinica Urologica, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova, Italy.
Summary
Nelle più recenti linee guida EAU sull’evidence based-management del carcinoma prostatico (Ca.P.), per quanto riguarda il trattamento farmacologico di deprivazione androgenica (ADT), viene ulteriormente ribadito che l’obiettivo primario della terapia ormonale è quello rallentare il più possibile la progressione della malattia.Per il trattamento del Ca.P. ormono-dipendente è da poco disponibile anche in Italia, degarelix, un nuovo farmaco appartenente alla classe degli antagonisti del GnRH, che consente di ottenere un’efficace e sicura ADT. Esso determina il blocco completo della sintesi e della liberazione delle gonadotropine (LH, FSH) con conseguente rapida riduzione dei livelli di testosterone, senza la comparsa di clinical flare. I risultati degli studi clinici (36 mesi) dimostrano che degarelix, rispetto a leuprorelina ad alto dosaggio (7,5 mg), sopprime più rapidamente i livelli di testosterone e di PSA (Prostate-Specific Antigen), comporta una maggior riduzione dei livelli di FSH e degli eventi muscolo-scheletrici associati al trattamento (dolore, debolezza muscolare, spasmi, edema/rigidità articolare, artralgia, osteoporosi/ osteopenia). Inoltre tali evidenze mostrano un significativo aumento della probabilità di sopravvivenza libera da progressione del PSA (PSA progression free survival) suggerendo un possibile ritardo nell'insorgenza dello stadio “castration-resistant”. Ad oggi i dati a disposizione supportano l'utilizzo di questa nuova molecola come valida alternativa agli agonisti del GnRH nella terapia del Ca.P. ormono-sensibile.
Key words: Carcinoma prostatico; Terapia di deprivazione androgenica; Antagonisti GnRH; Degarelix.
Introduzione
Le linee guida EAU sull’evidence based-management del carcinoma prostatico (Ca.P.) sono state aggiornate recentemente (1). Per quanto riguarda il trattamento farmacologico di deprivazione androgenica (ADT) viene ulteriormente ribadito che l’obiettivo primario della terapia ormonale è quello di rallentare il più possibile la progressione della malattia (1). L’ADT dispone oggi degli agonisti del GnRH (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina) analoghi sintetici del GnRH (Gonadotrophin-Releasing Hormone). Tali molecole agiscono a livello ipofisario down-regolando e desensibilizzando i recettori di quest’ormone. Ciò provoca dopo 2-4 settimane una soppressione della liberazione di LH e FSH con conseguente riduzione del testosterone a livelli simili a quelli ottenibili con la castrazione (2). Inizialmente, questi farmaci stimolano i recettori ipofisari del GnRH determinando un aumento del testosterone, che può causare, soprattutto nei pazienti con Ca.P. avanzato, un’esacerbazione della sintomatologia (clinical flare) (3). Quest’ultima è il possibile risultato di una crescita tumorale acuta stimolata dal testosterone, le cui possibili conseguenze cliniche (ostruzione uretrale, dolore scheletrico, insufficienza renale su base ostruttiva, compressione del midollo spinale ed eventi cardiovascolari fatali per una condizione di ipercoagulabilità) dipendono dalla dimensione del tumore e dalla localizzazione delle metastasi. è possibile tentare di controllare il clinical flare somministrando antiandrogeni, che competono con il testosterone e con il diidrotestosterone a livello di recettori presenti nel nucleo delle cellule prostatiche, ma ciò non rimuove completamente la possibilità che esso si verifichi (4). E' inoltre da segnalare che a ogni somministrazione, successiva alla prima, gli agonisti del GnRH possono determinare in circa il 24% dei casi un incremento relativo dei livelli di testosterone (microsurges) con possibili peggioramenti clinici (miniflares) che sono stati associati a un impatto negativo sulla sopravvivenza globale (1). Un altro aspetto clinico discutibile che caratterizza gli agonisti del GnRH è rappresentato dal fatto che una percentuale di pazienti variabile dal 13% al 38% non raggiunge livelli di testosterone simili a quelli ottenibili con la castrazione (< 20 ng/dL) e che una percentuale variabile dal 2% al 17% ha valori superiori a 50 ng/dL. Tale valore rappresenta il limite di efficacia imposto dalle normative registrative (5-7). Quest’osservazione ha implicazioni sulla progressione androgeno-indipendente del tumore che è correlata ai livelli di testosterone raggiunti (8). Per quanto riguarda la progressione androgeno-indipendente occorre segnalare che nel Ca.P. è stata dimostrata la presenza in quantità elevata di recettori per l’FSH. La sintesi di tale ormone è scarsamente influenzata dagli agonisti del GnRH che ne riducono i livelli solo del 50% del valore iniziale (9). Infine i recettori per l’FSH sono funzionalmente attivi e la loro stimolazione con l’ormone determina una significativa risposta proliferativa (10).
Degarelix
Dopo essere stato precedentemente approvato dall’FDA e dall’EMA per il trattamento del Ca.P. ormono-dipendente è da poco disponibile anche in Italia, degarelix, un nuovo farmaco appartenente alla classe degli antagonisti del GnRH, che rappresenta una valida alternativa farmacologica agli agonisti e consente di ottenere un’efficace e sicura ADT (11). Il meccanismo d’azione differisce da quello degli agonisti del GnRH in quanto esso si lega rapidamente in modo competitivo ai recettori del GnRH rendendoli subito indisponibili per il GnRH endogeno: ciò causa il blocco completo della sintesi e della liberazione di entrambe le gonadotropine (FSH, LH) con conseguente rapida riduzione dei livelli di testosterone, senza la comparsa di clinical flare (Figura 1).
Figura 1.
Meccanismo d’azione degli agonisti e degli antagonisti del GnRH.
Grazie a tale caratteristica non è necessario associare un antiandrogeno all’inizio del trattamento consentendo di attuare fin da subito una monoterapia ormonale (1, 12). Degarelix è un antagonista di nuova generazione del GnRH sviluppato specificamente per il trattamento ormonale del Ca.P. (1, 11). Si tratta di un decapeptide amidico, totalmente sintetico, contenente 7 aminoacidi non presenti in natura, di cui 5 sono D-aminoacidi (13). A differenza degli antagonisti del GnRH di prima generazione (abarelix), degarelix possiede una struttura chimica che minimizza la capacità di indurre la liberazione di istamina (reazioni allergiche), senza che ciò riduca la sua efficacia come bloccante dei recettori del GnRH (12, 14). Gli studi preclinici hanno evidenziato che degarelix determina una rapida soppressione dose-dipendente e reversibile dell’asse ipofisario-gonadale con riduzione del testosterone a livelli tali da inibire la crescita del carcinoma in modo simile a quanto ottenuto con la castrazione chirurgica; al contrario degli agonisti del GnRH, tale effetto è stato ottenuto senza l’iniziale elevazione del testosterone (15). Per via del meccanismo d’azione diretto è stato dimostrato negli studi clinici che degarelix riduce significativamente i livelli di FSH rispetto al basale (-89%) (16) i cui recettori funzionali, come anticipato in precedenza, sono espressi anche in alcuni carcinomi prostatici (9, 16). Per tale motivo degarelix riapre il dibattito sul ruolo dell’FSH e la putativa azione diretta di stimolazione tumorale. L’efficacia e la tollerabilità di degarelix sono state valutate in uno studio di confronto di fase III della durata di 1 anno che ha arruolato 610 pazienti con Ca.P., istologicamente diagnosticato e in tutti gli stadi, per il quale vi fosse una chiara indicazione alla terapia ormonale (17). Nello studio sono stati reclutati sia pazienti con indicazione alla terapia ormonale di prima linea secondo le linee guida, sia pazienti candidabili al trattamento ormonale dopo aver subito un approccio con intento curativo (recidiva biochimica). I risultati dimostrano che degarelix, per via sottocutanea, possiede efficacia pari a quella di leuprorelina ad alto dosaggio (7,5 mg), somministrata per via intramuscolare, nel sopprimere i livelli di testosterone e di PSA (Prostate-Specific Antigen) (17). Degarelix ha evidenziato assenza di flare-up in tutti i pazienti trattati e una più rapida insorgenza d’azione (Figura 2).
Figura 2.
L’insorgenza dell’attività antiandrogenica di degarelix è più rapida di quella di leuprorelina e inoltre questo antagonista del GnRH non determina alcun aumento iniziale dei livelli di testosterone. Modificata da (17).
Inoltre al terzo giorno dalla somministrazione livelli di testosterone ≤ 50 ng/dL sono stati rilevati in circa il 96% dei pazienti, mentre nel gruppo leuprorelina nessun paziente ha raggiunto tale soglia (17). A differenza dell’agonista, degarelix, a seguito di ogni iniezione mensile, non ha determinato alcun rialzo di testosterone (microsurges) (17). In linea con quanto osservato per il testosterone, anche i livelli di PSA si sono ridotti più rapidamente nei pazienti trattati con degarelix (17) (Figura 3).
Figura 3.
Nei pazienti con Ca.P. degarelix riduce i livelli di PSA più rapidamente di leuprorelina. Modificata da (17).
I profili di tollerabilità sono risultati simili per entrambi i trattamenti, sebbene le reazioni nel sito di iniezione (lievi o moderate) e i brividi siano apparsi più frequenti con degarelix, mentre le artralgie e le infezioni urinarie siano state più frequenti con leuprorelina (17). I dati ottenuti dai pazienti dello studio di fase III sono stati oggetto di ulteriori analisi che hanno fornito i seguenti risultati:
- Degarelix rispetto a leuprorelina, ha determinato un minore e significativo rischio di rialzo di PSA (failure) anche nel gruppo di pazienti ad alto rischio di progressione ovvero con PSA > 20 ng/ml al basale. In questi pazienti è maggiore il tempo intercorso al verificarsi di un PSA failure cioè 2 consecutivi rialzi del PSA del 50% rispetto al nadir e ≥ 5 ng/ml in 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 2 settimane (18) (Figura 4).
- Degarelix, rispetto a leuprorelina, ha più rapidamente e maggiormente ridotto i livelli di fosfatasi alcalina sierica (s-ALP) in pazienti con metastasi scheletriche, indicando un miglior controllo di quest’ultime (19).
- L’impatto di degarelix sulla HRQoL (Health Related Quality of Life) è risultato largamente comparabile a quello di leuprorelina a 12 mesi ed alcune differenze statisticamente significative a favore di degarelix sono emerse per quanto riguarda gli indici di salute mentale (MCS -Mental Component Summary) (20).
Figura 4.
Nei pazienti con carcinoma prostatico e PSA > 20 ng/mL al basale degarelix riduce maggiormente i PSA failure rispetto leuprorelina (p = 0,04). Modificata da (18).
Recentemente sono stati pubblicati i dati del trial di estensione (mediana del follow-up = 27,5 mesi) dello studio di fase III, in cui i pazienti del gruppo leuprorelina, che erano sotto controllo, sono passati al trattamento con degarelix (21). I risultati mostrano che questi pazienti hanno fatto registrare un significativo aumento della probabilità di sopravvivenza libera da progressione della malattia (PSA progression free survival) (21) (Figura 5).
Figura 5.
Nel lungo periodo (36 mesi) degarelix riduce maggiormente il rischio di recidiva biochimica o decesso anche nei pazienti precedentemente trattati con leuprorelina.Modificata da (21).
Ciò indicherebbe un miglior controllo del Ca.P. da parte degli antagonisti del GnRH rispetto agli agonisti, con possibile posticipo dell’insorgenza dell’ormono-resistenza (21). Il passaggio da leuprorelina a degarelix ha inoltre evidenziato un’ulteriore soppressione dei livelli di FSH (Figura 6), e una significativa riduzione degli eventi muscolo-scheletrici associati al trattamento (dolore, debolezza muscolare, spasmi, edema/rigidità articolare, artralgia, osteoporosi/osteopenia) (21).
Figura 6.
Degarelix riduce ulteriormente i livelli di FSH. Modificata da (21).
L’osservazione che l’ADT potrebbe aumentare il rischio cardiovascolare, soprattutto nel caso dell’associazione agonisti del GnRH e antiandrogeni (22), ha indotto a valutare questa possibilità nei pazienti trattati con degarelix: un’ampia analisi condotta su 1704 uomini trattati per circa 2 anni con degarelix non ha evidenziato, rispetto al periodo al basale, alcun aumento del rischio cardiovascolare (HR 1.10, 95% CI 0.85-1.42, p = 0.45) dovuto a questo nuovo antagonista del GnRH. Il tasso di eventi cardiovascolari era 5,5% prima di degarelix rispetto a 6,1% a seguito del trattamento con degarelix (23). Infine è stato reso disponibile un nuovo dato sulla riduzione del volume prostatico (24). Degarelix in monoterapia ha dimostrato di ridurre a tre mesi il volume prostatico in pazienti con carcinoma, tanto quanto un trattamento con goserelina mensile associato a protezione del flare (50 mg bicalutamide) durante il primo mese. Valutando il sollievo dai sintomi del basso tratto urinario (LUTS) in pazienti clinicamente sintomatici (IPSS score > 13) degarelix ha invece dimostrato una superiorità significativa rispetto al trattamento di confronto. Gli autori ipotizzano, in base a dei recenti dati sull’animale (25), che degarelix possa agire, a parità di riduzione del volume prostatico, anche sui recettori periferici del GnRH (vescica/prostata).
Linee Guida EAU: indicazioni alla terapia ormonale
Nelle recenti linee guida EAU sul Ca.P. (1) le indicazioni per l’ADT sono suddivise sommariamente fra:
• trattamento ormonale di prima linea;
• terapia ormonale impiegata dopo intento curativo.
Le indicazioni per la terapia ormonale di prima linea, al pari delle altre opzioni terapeutiche, hanno tenuto conto dello stadio di progressione del carcinoma secondo quando indicato nella Tabella 1. Da esse si evince che possono trarre beneficio dall’ADT i pazienti con tumore localmente avanzato, sia come monoterapia nei pazienti sintomatici, sia in combinazione alla radioterapia (neoadivante e adiuvante) e sia in combinazione alla prostatectomia radicale (adiuvante), particolarmente quando dopo l’intervento si riscontra un coinvolgimento linfonodale (1). Mentre nel tumore con interessamento linfonodale locale e nel caso di metastasi l’ADT rappresenta il trattamento standard (1) (Tabella 1).
Tabella 1.
Linee guida EAU sul carcinoma della prostata: indicazioni alla ADT di prima linea. Modificata da (1).
In seguito a trattamento con intento curativo le linee guida EAU sostengono l’ADT nei casi di recidiva biochimica ovvero come approccio di seconda linea:
a) dopo prostatectomia radicale, in quanto essa riduce la frequenza di metastasi clinicamente evidenti;
b) dopo radioterapia, in caso di sospette recidive sistemiche (1) (Tabella 2).
Tabella 2.
Linee guida EAU sul carcinoma della prostata: indicazioni alla ADT come approccio dopo intento curativo. Modificata da (1).
Negli studi clinici finora condotti degarelix è stato impiegato favorevolmente in tutti gli stadi di malattia ormono-sensibile del Ca.P. I risultati conseguiti secondo Crawford, autore della più recente pubblicazione, supportano il suo impiego in alternativa agli agonisti del GnRH (21).
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Archivio Italiano Urologia e Andrologia 2012; 84:111.
Il testo è comparso in Archivio Italiano di Urologia e Andrologia 2012; 84:111. Le altre notizie e segnalazioni della rivista sono nella press room, i documenti di riferimento usati nel portale sono elencati nelle linee guida urologiche e le annate complete nella sezione Issues.